La medicina rigenerativa si è recentemente dimostrata molto promettente nella rigenerazione della pelle da ferite e cicatrici.
Gli esosomi sono una potenza emergente nella medicina rigenerativa. La loro multifunzionalità si è dimostrata estremamente promettente nell’ampliare le opzioni terapeutiche per varie patologie. Studi preclinici hanno dimostrato le capacità terapeutiche degli esosomi nella guarigione delle ferite, nella modulazione delle cicatrici, nell’alopecia e nel ringiovanimento della pelle.
Cosa sono gli esosomi?
Gli esosomi sono delle piccole vescicole secrete dalla maggior parte delle cellule. Queste vescicole sono costituite da membrane a doppio strato fosfolipidico e svolgono un ruolo importante nella comunicazione cellulare; possono cambiare funzione, morfologia, differenziazione e crescita al raggiungimento delle cellule bersaglio.
Gli esosomi nella cura della pelle.
Nella pelle, è stato dimostrato che gli esosomi svolgono un ruolo nell’omeostasi tissutale e nel mantenimento della funzione cellulare. E’ noto che le vescicole extracellulari rilasciate dalle cellule staminali mesenchimali (MSCs-EV) svolgono un ruolo nella guarigione delle ferite fornendo proprietà proangiogeniche, antinfiammatorie e antifibrotiche.
Gli esosomi possono derivare da più fonti come le cellule staminali mesenchimali per l’appunto, cheratinociti, cellule endoteliali, cellule immunitarie e diversi fluidi corporei.
È stato riscontrato che gli esosomi derivati da cellule staminali mesenchimali (MSCs-Exos) hanno una migliore funzionalità e sono più facili da maneggiare rispetto ai prodotti a base cellulare. Inibiscono le citochine pro-infiammatorie per promuovere effetti antinfiammatori e migliorare il rimodellamento della matrice extracellulare (ECM) stimolando la rigenerazione dei tessuti.
Esosomi per il miglioramento delle cicatrici.
La formazione di cicatrici è un risultato spesso indesiderato di una lesione cutanea, sia essa accidentale, patologica o iatrogena, come le cicatrici chirurgiche. Meccanicisticamente, vari fattori che potenziano la formazione di cicatrici includono l’aumento della deposizione di collagene, la diminuzione dell’apoptosi dei fibroblasti, l’infiammazione prolungata, l’eccessiva angiogenesi, l’aumento dell’espressione di TGF-B1 e la funzione ritardata dei cheratinociti.
È stato scoperto che gli esosomi sono coinvolti nella comunicazione intercellulare necessaria per la formazione delle cicatrici.
I risultati di diversi studi indicano che gli esosomi hanno un ruolo chiave nella regolazione della funzione dei fibroblasti e nel rimodellamento e deposizione di collagene per promuovere una ridotta formazione di cicatrici. Gli esosomi sono quindi un approccio terapeutico promettente non solo per migliorare la guarigione delle ferite, ma anche per la possibile di prevenzione delle cicatrici.
Esosomi nel ringiovanimento cutaneo.
Gli effetti e l’aspetto della pelle invecchiata sono uno dei motivi più comuni alla base di una consulenza cosmetica dermatologica. Sia i fattori interni che quelli esterni contribuiscono all’invecchiamento della pelle per includere le radiazioni UV, l’inquinamento atmosferico e le scelte comportamentali come il fumo e l’abbronzatura. Il fotodanneggiamento, in particolare, comporta una diminuzione del collagene e delle fibre elastiche, portando alla comparsa clinica di rughe, ruvidità, secchezza e grana della pelle giallastra. Nel complesso, l’invecchiamento cutaneo è caratterizzato dalla degradazione della matrice cutanea da parte delle metalloproteinasi (MMP) e dalla riduzione della funzione dei fibroblasti, quindi dalla riduzione della formazione e del ripristino del collagene.
Uno studio di Wu et al. ha rivelato che gli esosomi derivati da cellule staminali mesenchimali del cordone ombelicale umano potrebbero mitigare la pelle fotodanneggiata indotta dai raggi UV nei ratti riducendo la produzione di ROS e l’infiammazione all’interno del tessuto.
È stato chiarito che gli esosomi proteggono i cheratinociti dal danno ossidativo aumentando l’autofagia e diminuendo l’apoptosi all’interno della pelle sovraregolando il percorso cellulare SIRT1/Nrf2.
A questo proposito, Gao et al. Ha dimostrato che gli esosomi di cellule staminali di derivazione adiposa (esosomi ADSC o ADSC-Exo) miglioravano la vitalità cellulare, sopprimevano il danno al DNA indotto dai ROS e inibivano l’espressione delle metalloproteinasi della matrice (MMP) nelle HDF irradiate con UVB in vitro. ADSC-exo Ha anche promosso la sintesi del procollagene, in un modo che dipendeva dalle vie di segnalazione delle proteine chinasi.
Liang et al. invece hanno dimostrato, utilizzando un modello di fotoinvecchiamento nel ratto, che gli esosomi di derivazione adiposa iniettati per via sottocutanea promuovevano l’ispessimento dell’epidermide e dello strato corneo e riducevano la proliferazione cellulare aberrante.
Commercializzazione degli esosomi e impiego nelle terapie.
Non c’è ancora l’autorizzazione della FDA per qualsiasi terapia con esosomi iniettabili e l’uso attuale nella pratica dermatologica è limitato all’applicazione topica. Questo a volte viene fatto in combinazione con il micro-needling o la terapia laser per migliorare la penetrazione.
Attualmente, oltre 30 aziende internazionali hanno prodotti a base di esosomi in fase di ricerca e sviluppo. Sono incluse tre categorie principali:
- vescicole extracellulari di origine cellulare (tipicamente cellule staminali),
- vescicole extracellulari ingegnerizzate (fonte cellulare geneticamente modificata per sovraesprimere la componente terapeutica di interesse)
- sistemi di fusione, in cui le vescicole extracellulari sono combinate con nanoparticelle lipidiche sintetiche.
Un esempio è il prodotto ExoWound di Exogenus Therapeutics, una combinazione di vescicole extracellulari derivate da cellule mononucleate del sangue del cordone ombelicale umano con un idrogel a lento rilascio. L’applicazione topica di questo prodotto alla ferita in modelli di topi diabetici ha portato a una chiusura accelerata della ferita. Un altro prodotto (Syngenus) sviluppato da Regenus, anch’esso somministrato tramite idrogel, è invece in fase di studio nella gestione dell’acne.
Un altro notevole prodotto esosomico sviluppato da BENEV Inc., in collaborazione con ExoCobio ha dimostrato il miglioramento/inversione del processo di invecchiamento attraverso studi sui topi in cui piccole vescicole extracellulari da MSC adipose di topi giovani sono state iniettate in topi più anziani. È stato dimostrato un miglioramento della coordinazione motoria, della forza di presa, della resistenza alla fatica, della rigenerazione del pelo e della funzione renale. Inoltre, è stata notata una notevole diminuzione dello stress ossidativo, dell’infiammazione e dei marcatori di senescenza. Questo complesso rigenerativo dell’esosoma è ora commercializzato per l’applicazione topica post-procedura per la gestione della caduta dei capelli, dell’invecchiamento cutaneo e della dispigmentazione.
Tuttavia, ci sono varie limitazioni da considerare e affrontare per un utilizzo diffuso e omogeneo nella pratica clinica.
- Non esiste un protocollo standardizzato per l’isolamento, la conservazione o l’identificazione degli esosomi. L’approvvigionamento e l’isolamento, la purificazione e l’identificazione degli esosomi sono ampiamente eterogenei e i loro specifici meccanismi d’azione rimangono per lo più poco chiari. Ad esempio, diverse tecniche di isolamento descritte includono l’ultracentrifugazione, la filtrazione basata sulle dimensioni, la cromatografia ad esclusione dimensionale, la precipitazione polimerica e nuove tecniche combinate.
- Un’altra limitazione è che gli studi preclinici su topi e animali, pur mostrando effetti promettenti, potrebbero non tradursi necessariamente in un’applicazione clinica a causa di una differenza nei processi fisiologici e patologici. Gli studi clinici sull’uomo stanno appena iniziando a determinare la vera sicurezza ed efficacia.
Inoltre, anche le metodologie di somministrazione degli esosomi affrontano delle sfide.
Sebbene l’iniezione diretta sia il metodo più comune di somministrazione degli esosomi, può limitare la loro funzione terapeutica a causa della rapida clearance. Ad esempio, gli esosomi isolati dalle cellule di melanoma murino B16-BL6, dopo iniezione endovenosa nei topi sono scomparsi rapidamente dalla circolazione sistemica con un’emivita di 2 min.
Le ferite croniche come le ulcere diabetiche e le ustioni, invece, richiedono un tempo di recupero relativamente lungo. Pertanto, sono state considerate combinazioni di esosomi con materiali biocompatibile per preservare la loro bioattività, per consentire un rilascio controllato di esosomi nell’area della ferita. La ricerca ha dimostrato che l’incorporazione degli esosomi negli idrogel conserva e aumenta persino la stabilità delle proteine e dei microRNA negli esosomi. Con la graduale degradazione della rete interconnessa dell’idrogel, gli esosomi vengono rilasciati con diffusione a lungo termine, che può ridurre al minimo i problemi causati dalla rapida somministrazione di esosomi.
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